蛋白翻译后修饰是蛋白表达的关键环节，其中乙酰化修饰与肿瘤、衰老、细菌感染、肾病等疾病相关，并参与DNA损伤修复、蛋白折叠、线粒体功能、代谢、耐药等生物过程。

蛋白质乙酰化修饰（acetylation），顾名思义指的就是在蛋白质原有基础上面嫁接上乙酰化基团，即在乙酰基转移酶(或非酶)的催化下，将乙酰基团转移并添加在蛋白赖氨酸残基或蛋白N端上的过程。

乙酰化修饰主要分为两类：蛋白N端的乙酰化修饰和蛋白赖氨酸上的乙酰化修饰。其中赖氨酸乙酰化是通过KAT（赖氨酸乙酰化酶）将乙酰基从乙酰辅酶A转移到赖氨酸的ε-氨基侧链而产生的。

赖氨酸乙酰化是一种动态的翻译后修饰过程并且此过程是可逆的，在调控蛋白质功能、染色质结构和基因表达中起重要作用。

乙酰化研究历程

蛋白的乙酰化修饰早在20世纪60年代就被发现了，但真正受到科学界“追捧”却是经历长达半个世纪的“辛酸”历程。

Vincent Allfrey 及其同事于1964年首次在组蛋白上发现了赖氨酸乙酰化修饰，并提出了这种蛋白修饰在转录调控中可能有作用。

然而乙酰化修饰在发现后的30年间并未得到科学家的重视，检测技术上的限制一直阻碍着赖氨酸乙酰化修饰在细胞中的功能解析和研究。

直到近20年随着乙酰化相关酶以及非组蛋白乙酰化逐渐被“解锁”，2006年，抗体富集和质谱技术被引入乙酰化相关研究，检测到的修饰蛋白数得到极大提升，乙酰化方面的文章数量呈井喷式增长，越来越多的证据表明蛋白质乙酰化修饰具有重要的生理病理功能。

近几年的国家自然科学基金的资助项目中，蛋白质乙酰化修饰的相关项目也不断增多，2021年中标基金数就在250+。说明蛋白质乙酰化修饰是当前生命科学和基础医学研究的热点之一。

乙酰化研究概述

早期，乙酰化研究主要集中在细胞核内的组蛋白以及其对基因转录表达调控上。许多转录辅助活化因子都具有乙酰基转移酶内在活性，而转录辅助抑制因子则与去乙酰酶活性相关。

一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。而组蛋白的去乙酰化则发挥相反的作用。

后来，随着质谱技术的发展，发现在胞质或其他细胞器中大量的非组蛋白存在赖氨酸乙酰化修饰的现象。越来越多的非组蛋白的特定位点乙酰化已被证实可调节其活性、定位、特异性相互作用以及稳定性/降解。

蛋白质组学分析的结果表明，非组蛋白乙酰化的频率非常高，且这些蛋白构成哺乳动物细胞中乙酰化蛋白的主要部分。事实上，非组蛋白乙酰化涉及生理和疾病相关的关键细胞过程，如基因转录，DNA损伤修复，细胞分裂，信号转导，蛋白质折叠，自噬和新陈代谢等。

总体而言，乙酰化是一个普遍而重要的蛋白质翻译后修饰，不仅集中在对细胞染色体结构的影响以及对核内转录调控因子的激活方面，而且还影响参与细胞周期和新陈代谢、肌动蛋白聚合控制、肿瘤及多聚谷氨酰胺疾病等方方面面。蛋白质乙酰化也是近年来众多疾病新药开发设计的有利靶标。

乙酰化通过多种机制影响蛋白质功能，包括调节蛋白质稳定性、酶活性、亚细胞定位和与其他翻译后修饰的串扰，以及控制蛋白质-蛋白质和蛋白质-DNA相互作用。

如何研究乙酰化？

蛋白的乙酰化修饰研究一般包括以下步骤：①确定目标蛋白是否存在乙酰化；②筛选乙酰化酶/去乙酰化酶；③鉴定乙酰化位点；④解析乙酰化对目标蛋白的影响；⑤探究目标蛋白乙酰化的生物学功能。

乙酰化常见的作用机制包括：①目标基因通过影响组蛋白乙酰化修饰进而影响疾病；②目标基因本身乙酰化修饰进而影响疾病；③目标基因上游调节因子发生了乙酰化修饰直接影响疾病；④目标基因通过招募A基因调节B基因的去乙酰化修饰进而影响疾病等。

检测技术上的限制一直阻碍着赖氨酸乙酰化修饰在细胞中的功能解析和研究。其中质谱法是鉴别蛋白乙酰化位点和定量乙酰化变化的关键工具；蛋白乙酰化的质谱分析的难点主要在于修饰蛋白含量较低、电离较差等。因此富集对于成功的乙酰化肽质谱分析至关重要。目前主要依赖于抗体法进行乙酰化肽段的富集。

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